Dividida em treze capítulos, a narrativa estabelece paralelos entre a definição de loucura e o aparato de controle social. Seu protagonista é Simão Bacamarte, médico que, após conquistar respeito na Europa, retorna à sua cidade natal, Itaguaí. Lá, ele aprofunda seus estudos de psiquiatria e empreende uma busca sobre os caminhos da mente e as patologias cerebrais. A partir daí, Machado zomba da ciência, das convenções sociais, do protagonista e dos personagens, levando o leitor a refletir sobre o que, de fato, é ser "normal".
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